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- [췌담도] 췌장암의 비침습적 조기 진단을 위한 순환 circRNA 바이오마커 패널
- 최영훈 / 가톨릭의대 서울성모병원 소화기내과 / 2024.02.01
췌장암의 비침습적 조기 진단을 위한 순환 circRNA 바이오마커 패널
A Circulating Panel of circRNA Biomarkers for the Noninvasive and Early Detection of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
췌장암은 5년 생존율이 약 12%로, 이런 불량한 예후의 주된 이유 중 하나는 약 85%의 췌장암 환자들이 진단 시 절제가 불가능할 정도로 대부분 병이 진행된 상태에서 발견되기 때문입니다. 따라서 췌장암을 보다 조기에 발견할 수 있는 진단법에 대한 연구가 필요한 상황입니다. 췌장암의 종양표지자로 잘 알려진 CA 19-9 는 조기 췌장암을 발견하는데 민감도가 낮을 뿐 아니라 약 10% 췌장암 환자에서는 CA 19-9 을 합성할 수 없어 위음성을 나타낼 수 있으며, 췌장암 이외의 질환에서도 CA 19-9 값이 상승되는 경우가 자주 있어 췌장암 진단에 대한 특이도도 떨어집니다. Circular RNA (circRNA)는 전구 mRNA를 스플라이싱 하는 과정에서 생성된 3’ 및 5’ 끝 사이에 접합이 있는 closed-loop RNA의 한 유형으로 선형 RNA에 비해 안정적인 형태입니다. CircRNA 는 췌장암, 대장암을 포함한 여러 고형암의 병태생리에서 주요 역할을 하는 것으로 알려지고 있으며, 암의 진단과 예후와 관련된 바이오마커로도 점차 알려지고 있습니다. 현재까지 췌장암의 조기진단 바이오마커로 circRNA가 연구된 바는 없었고, 본 연구에서 이에 대한 연구를 진행하였습니다.
A Circulating Panel of circRNA Biomarkers for the Noninvasive and Early Detection of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma
췌장암은 5년 생존율이 약 12%로, 이런 불량한 예후의 주된 이유 중 하나는 약 85%의 췌장암 환자들이 진단 시 절제가 불가능할 정도로 대부분 병이 진행된 상태에서 발견되기 때문입니다. 따라서 췌장암을 보다 조기에 발견할 수 있는 진단법에 대한 연구가 필요한 상황입니다. 췌장암의 종양표지자로 잘 알려진 CA 19-9 는 조기 췌장암을 발견하는데 민감도가 낮을 뿐 아니라 약 10% 췌장암 환자에서는 CA 19-9 을 합성할 수 없어 위음성을 나타낼 수 있으며, 췌장암 이외의 질환에서도 CA 19-9 값이 상승되는 경우가 자주 있어 췌장암 진단에 대한 특이도도 떨어집니다. Circular RNA (circRNA)는 전구 mRNA를 스플라이싱 하는 과정에서 생성된 3’ 및 5’ 끝 사이에 접합이 있는 closed-loop RNA의 한 유형으로 선형 RNA에 비해 안정적인 형태입니다. CircRNA 는 췌장암, 대장암을 포함한 여러 고형암의 병태생리에서 주요 역할을 하는 것으로 알려지고 있으며, 암의 진단과 예후와 관련된 바이오마커로도 점차 알려지고 있습니다. 현재까지 췌장암의 조기진단 바이오마커로 circRNA가 연구된 바는 없었고, 본 연구에서 이에 대한 연구를 진행하였습니다.
1. 본 연구는 다음과 같은 4단계로 구성되었습니다: (1) 포괄적인 circRNA 기반 바이오마커 발견 단계, (2) 조직 기반 검증 단계, (3) 혈장 기반 훈련 단계, (4) 독립된 환자 집단에서의 최종 성능 평가 단계.
2. 바이오마커 발견 단계에서는 독립적인 2개의 데이터셋을 이용해 circRNA 발현 프로파일을 분석하여 췌장암과 인근 정상조직을 구별해주는 10개의 circRNAs 패널을 확인하였고, 조직 기반 검증 단계에서는 10개의 circRNAs 의 발현 정도를 32쌍의 췌장암 및 인근 정상조직을 이용해 평가하여 7개 circRNAs 가 췌장암에서 유의하게 증가되어 있는 것을 확인하였습니다.
3. 혈장 기반 훈련 단계에서는 7개 circRNAs 가 액체 생검 기반 분석에 사용될 수 있을지 70명의 췌장암 환자와 35명의 대조군의 혈장 샘플에서 발현 정도를 확인하였습니다. 이 중 발현 정도가 아주 낮거나 측정되지 않았던 2개의 circRNAs 를 제외하고, 5개 circRNAs가 액체생검 패널 개발을 위해 선택되어 훈련 코호트에서 췌장암을 진단하는데 area under the curve (AUC) 0.83 의 성능을 보여주었습니다.
4. 독립된 환자 집단에서의 최종 성능 평가 단계에서 5-cricRNA-기반 액체생검 바이오마커 패널은 88명의 췌장암 환자와 46명의 대조군을 분석하여 대조군으로부터 췌장암 환자를 구분하는데 있어 AUC 0.82 의 성능을 보여주었습니다.
5. 5-circRNA-기반 액체생검 바이오마커 패널을 통한 risk score는 stage I, II 의 조기 췌장암이나 stage III, IV 의 진행된 췌장암에서 유의한 차이를 보이지 않아 조기 췌장암의 진단에도 유용하게 쓰일 수 있다는 것을 보여주었고, 조기 췌장암의 진단에 있어 5-circRNA 패널은 훈련 코호트와 검증 코호트에서 각각 AUC 0.83, 0.81 의 성능을 보여주었습니다.
6. 또한 5-circRNA 패널이 다른 소화기계암에 대한 진단과 비교하여 췌장암을 진단하는데 보다 특이적이고, CA 19-9 와 5-circRNA 패널을 함께 이용했을 때 조기 췌장암의 진단에 대한 성능이 상승 (AUC 0.94)되며, CA 19-9 정상 범위의 환자에서도 췌장암 진단에 AUC 0.85의 성능을 보여주었습니다.
7. 이와 같이 본 연구에서는 췌장암의 조기진단 바이오마커로 비침습적이고 강력한 진단 잠재력을 가진 circRNA 기반 바이오마커 패널을 개발하여 소개하였습니다.
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