대한소화기학회

[간] 간경변증을 동반한 만성 B형간염 환자의 항바이러스 치료: 허내윤, 임영석 / 울산의대 서울아산병원 소화기내과 / 2011.02.11

46세 남자가 만성 B형간염의 추적검사를 위해 내원하였습니다. 환자는 내원 19년 전 만성 B형간염으로 진단받았으나 항바이러스제 치료는 받은 적이 없고, 3-6개월 간격으로 정기적 검사만 받았습니다. 약간의 피로감 외에 특이 증상은 없었고, 술은 마시지 않았습니다. 가족력에서 환자의 형제들이 모두 HBsAg 보유자여서 수직감염된 것으로 생각되었습니다. 최근 수 년 동안 ALT는 20~80 IU/mL로 유지되었고, hybrid capture법으로 측정한 혈청 HBV DNA는 지속적으로 음성이었습니다. 환자가 가지고 온 가장 최근 검사결과는 다음과 같았습니다.

AST 45 IU/mL, ALT 43 IU/mL, HBeAg (+), HBV DNA (hybrid capture법) 음성, 복부 초음파: 간 실질 에코가 거칠고, 간 표면의 미세한 결절성 소견이 있어초기 간경변증으로 보임.

이 환자에서 시행한 추적 확인 검사는 다음과 같은 소견을 보였습니다.

AST 32 IU/mL, ALT 45 IU/mL, HBeAg (+), HBV DNA (real-time PCR법) 3.2×10⁶ IU/mL, Albumin 4.1 g/dL, Prothrombin Time 82.1% (INR 1.11), Total bilirubin 1.1 mg/dL, 상부위장관내시경: chronic superficial gastritis, no varix

이 환자에서 지금 항바이러스 치료를 시작하시겠습니까? 아니면 경과 관찰하시겠습니까? 만약, 항바이러스 치료를 시행하기로 결정하였다면, 어떤 약제를 선택하시겠습니까?

해설: 이 환자의 경우, 초음파검사에서 간경변증의 소견이 보이나 간기능검사는 양호한 상태로서 ‘대상성 간경변증’으로 판단할 수 있습니다. 혈청 HBeAg이 양성이고, real-time PCR방법으로 측정한 혈청 HBV DNA 치가 10⁶ IU/mL 이상으로 높은 상태입니다. 이 환자와 같이 간경변증이 있고 혈청 HBV DNA치가 2,000 IU/mL이상인 경우에 한국, 미국, 유럽 간학회 B형간염 치료 가이드라인은 모두 항바이러스 치료를 시작할 것을 권장하고 있습니다(표1).

[표1] 대상성 간경변증 환자의 항바이러스 치료에 관한 치료 가이드라인

대상 간경변증 (HBeAg 양성 또는 음성)
	혈청 HBV DNA ≥ 2,000 IU/mL이며, (1) AST/ALT가 정상 상한치 이상인 경우는 치료를 고려한다. (2) AST/ALT가 정상인 경우는 환자의 상태에 따라 치료를 고려할 수 있다.
(2007 대한간학회 치료 가이드라인 p475: 이관식 외. 대한간학회지 2007;13:447-488)

Patients with compensated cirrhosis – Treatment should be considered for patients with ALT >2 times normal, and for patients with normal or minimally elevated ALT if serum HBV DNA levels are high (>2,000 IU/mL) (2009 미국간학회 치료 가이드라인 p25: Lok AS, McMahon BJ. http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked%20Practice%20Guidelines/Chronic_Hep_B_Update_2009%208_24_2009.pdf)

Patients with compensated cirrhosis and detectable HBV DNA may be considered for treatment even if ALT levels are normal and/or HBV DNA levels are below 2000 IU/mL (i.e. approximately 10,000 copies/mL) (2009 유럽간학회 치료 가이드라인 p232: J Hepatology 2009;50:227-242)

치료 시작의 기준으로 삼는 ALT치는 세 가이드라인들 사이에 차이가 있지만, 이 환자의 경우에는 ALT치가 정상 상한치 이상이므로 모든 가이드라인들이 치료 시작을 추천한다고 할 수 있습니다.

간경변증으로 확인된 환자들에서 이렇게 적극적인 치료 시작 기준이 설정된 이유는, 과거에 시행된 대규모 무작위 임상 시험의 결과에 근거합니다(Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521-1531). 즉, 진행된 간섬유화나 간경변증이 있는 환자에서 HBeAg(+)이거나 HBV DNA치가 높은 경우에는, 장기간의 항바이러스제(라미부딘) 치료로써 질병 진행률(비대상성 간경변증으로의 진행, 간세포암의 발생 등)을 유의하게 낮출 수 있음이 증명되었기 때문입니다.

● 이 환자의 경우 내원 이전에 혈청 HBV DNA 음성으로 보고되었으나, 그 검사방법이 hybrid capture 분석법임을 유의하여야 합니다. 이 검사의 HBV DNA 검출 하한치는 약 20,000 IU/mL로서 민감도가 낮습니다. 따라서, HBV DNA를 측정할 때는 검출 하한치가 15-60 IU/mL로 매우 민감한 real time PCR 방법을 사용하는 것이 좋습니다. HBD DNA 치의 단위는 IU/mL 혹은 copies/mL로 표시되는데, 대략 1 IU = 5 copies로 환산하면 됩니다.
● 최근까지 경구 항바이러스제에 대한 건강보험 요양 급여는 간경변증 환자들도 만성 B형간염과 같은 기준(HBV DNA >10⁵ copies/mL이면서 AST 혹은 ALT가 80 IU/mL 이상)을 적용하였습니다. 그러나, 2010년 10월 1일부터 시행된 개정 고시에 따르면, 이 환자와 같이 간경변증이 있으면서 HBV DNA >10⁴ copies/mL (=>2,000 IU/mL)이고 ALT가 정상 상한치 이상인 경우에는 항바이러스제 처방에 대한 급여가 인정됩니다(표2).

[표2] 만성 B형 간염의 항바이러스 치료제에 관한 개정된 고시

보건복지부 고시 개정 제2010-80호(2010년 10월 1일부터 시행)
[Lamivudine, Entecavir, Clevudine 요양급여 기준]
아래와 같은 기준으로 투여시 요양급여를 인정함.
대상환자: HBeAg(+)/HBV-DNA(+) 또는 HBeAg (-)/HBV-DNA(+)인 만성활동성 B형간염 환자로서 AST 또는 ALT가 80단위 이상인 만 16세 이상 성인환자
<신설>
단, 간경변, 간암을 동반한 만성활동성 B형간염 환자는 HBV-DNA가 104 copies/ml 이상이면서 AST 또는 ALT가 정상 상한치 이상인 경우

● 만성 B형간염에 관한 1차 치료로서 경구 항바이러스제를 선택할 때 고려해야 하는 점은 약물의 안전성, 효능, 약제 내성 발생 가능성, 치료 비용 등입니다. 2009년에 발표된 미국과 유럽 간학회 치료 가이드라인은 모두 높은 효능을 보이고, 내성 발생 위험이 매우 낮은 entecavir와 tenofovir를 1차 치료제로서 권장하고 있습니다. 2007년의 대한간학회 치료 가이드라인에서는 lamivudine, adefovir, clevudine, telbivudine 중 하나를 1차 치료제로 사용할 수 있다 하였으나, 치료 기간 및 치료 효과와 내성 발현율을 고려하여 선택하라고 권고하고 있습니다. 인터페론-알파는 비대상성 간경변증에서는 금기이며, 대상성 간경변증 환자의 경우 사용해 볼 수도 있으나, 부작용 관리에 세심한 주의가 요망됩니다.

♣ 일차 항바이러스제 추천에 대한 미국, 유럽, 한국 가이드라인 소개.

A patients with compensated cirrhosis are best treated with NAs because of the risk of hepatic decompensation associated with IFN-α-related flares of hepatitis. In view of the need for long-term therapy, tenofovir or entecavir is preferred.
(2009 미국간학회 치료 가이드라인 p25: Lok AS, McMahon BJ. http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked%20Practice%20Guidelines/Chronic_Hep_B_Update_2009%208_24_2009.pdf)

Treatment of patients with severe liver disease - The use of potent NUCs with very low risk of resistance, i.e. tenofovir or entecavir, is particularly relevant in this group of patients. (2009 유럽간학회 치료 가이드라인 p236: J Hepatology 2009;50:227-242)

대상 간경변증 (HBeAg 양성 또는 음성) :
(2) 치료는 인터페론 알파, 페그인터페론 알파, 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘, 중 하나를 사용할 수 있다. 일반적으로 장기간 치료해야 하므로 약제는 치료효과, 부작용 및 내성 발현율을 고려하여 선택한다. (2007 대한간학회 치료 가이드라인 p475: 이관식 외. 대한간학회지 2007;13:447-488)

이 환자는 entecavir (0.5mg/일)로 치료를 시작하였고, 치료 3개월 후부터 HBV DNA치가 2,000 IU/mL이하로 급격히 감소하였습니다(그림1). 특히, albumin 4.4g/dL, PT 97.2% (INR 1.02)로 이전보다 호전양상을 보여, 간 기능이 개선되고 있음을 알 수 있었습니다.

[그림1] 항바이러스 치료 이후 임상 경과

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